Estudio sugiere que la genética es causa de algunos casos de Alzheimer

Los científicos proponen una nueva forma de entender la genética del Alzheimer que permitiría considerar que hasta una quinta parte de los pacientes padecen una forma de la enfermedad causada genéticamente.

En la actualidad, la inmensa mayoría de los casos de Alzheimer no tienen una causa claramente identificada. La nueva designación, propuesta en un estudio publicado el lunes, podría ampliar el alcance de los esfuerzos para desarrollar tratamientos, incluida la terapia génica, y afectar al diseño de los ensayos clínicos.

También podría significar que cientos de miles de personas sólo en Estados Unidos podrían, si así lo decidieran, recibir un diagnóstico de Alzheimer antes de desarrollar cualquier síntoma de deterioro cognitivo, aunque actualmente no existen tratamientos para personas en esa fase.

La nueva clasificación convertiría este tipo de Alzheimer en uno de los trastornos genéticos más comunes del mundo, según los expertos médicos.

"Esta reconceptualización que proponemos no afecta a una pequeña minoría de personas", afirmó el doctor Juan Fortea, autor del estudio y director de la Unidad de Memoria de Sant Pau, en Barcelona (España). "A veces decimos que no conocemos la causa de la enfermedad de Alzheimer", pero, según él, esto significaría que entre el 15 y el 20 por ciento de los casos "se pueden rastrear hasta una causa, y la causa está en los genes".

La idea tiene que ver con una variante genética llamada APOE4. Los científicos saben desde hace tiempo que heredar una copia de la variante aumenta el riesgo de desarrollar Alzheimer, y que las personas con dos copias, heredadas de cada progenitor, tienen un riesgo mucho mayor.

El nuevo estudio, publicado en la revista Nature Medicine, analizó los datos de más de 500 personas con dos copias de APOE4, un grupo significativamente mayor que el de estudios anteriores. Los investigadores descubrieron que casi todos esos pacientes desarrollaron la patología biológica del Alzheimer, y los autores afirman que dos copias de APOE4 deben considerarse ahora una causa de Alzheimer, no simplemente un factor de riesgo.

Los pacientes también desarrollaron la patología del Alzheimer relativamente jóvenes, según el estudio. A los 55 años, más del 95% presentaba marcadores biológicos asociados a la enfermedad. A los 65, casi todos presentaban niveles anormales de una proteína llamada amiloide que forma placas en el cerebro, un sello distintivo del Alzheimer. Y muchos empezaron a desarrollar síntomas de deterioro cognitivo a los 65 años, más jóvenes que la mayoría de las personas sin la variante APOE4.

"Lo crítico es que estos individuos suelen ser sintomáticos 10 años antes que otras formas de Alzheimer", afirma la Dra. Reisa Sperling, neuróloga del Mass General Brigham de Boston y autora del estudio.

Y añadió: "Para cuando se les detecta y diagnostica clínicamente, como suelen ser más jóvenes, ya tienen más patología".

Las personas con dos copias, conocidas como homocigotos APOE4, representan entre el 2 y el 3 por ciento de la población general, pero se calcula que constituyen entre el 15 y el 20 por ciento de las personas con demencia de Alzheimer, según los expertos. Las personas con una copia representan entre el 15 y el 25 por ciento de la población general, y alrededor del 50 por ciento de los pacientes con demencia de Alzheimer.

La variante más común se denomina APOE3, que parece tener un efecto neutro sobre el riesgo de Alzheimer. Alrededor del 75 por ciento de la población general tiene una copia de APOE3, y más de la mitad tiene dos copias.

Los expertos en Alzheimer que no han participado en el estudio afirman que clasificar la enfermedad con dos copias como Alzheimer determinado genéticamente podría tener implicaciones significativas, como fomentar el desarrollo de fármacos más allá de los tratamientos dirigidos a reducir el amiloide.

El Dr. Samuel Gandy, investigador del Alzheimer en el Mount Sinai de Nueva York, que no participó en el estudio, afirmó que los pacientes con dos copias de APOE4 se enfrentaban a riesgos de seguridad mucho mayores con los fármacos antiamiloides.

Cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el fármaco antiamiloide Leqembi el año pasado, exigió una advertencia en la etiqueta que dijera que el medicamento puede causar "acontecimientos graves y potencialmente mortales", como inflamación y hemorragias cerebrales, especialmente en personas con dos copias de APOE4. Algunos centros de tratamiento decidieron no ofrecer Leqembi, en infusión intravenosa, a estos pacientes.

El Dr. Gandy y otros expertos afirmaron que clasificar a estos pacientes como portadores de una forma genética distinta de Alzheimer impulsaría el interés por desarrollar fármacos seguros y eficaces para ellos y añadiría urgencia a los esfuerzos actuales por prevenir el deterioro cognitivo en personas que aún no presentan síntomas.

"En lugar de decir que no tenemos nada para usted, busquemos un ensayo", dijo el Dr. Gandy, añadiendo que estos pacientes deberían incluirse en los ensayos a edades más tempranas, dado lo temprano que comienza su patología.

Además de intentar desarrollar fármacos, algunos investigadores están explorando la edición genética para transformar la APOE4 en una variante llamada APOE2, que parece proteger contra el Alzheimer. Otro enfoque de terapia génica que se está estudiando consiste en inyectar APOE2 en el cerebro de los pacientes.

El nuevo estudio tenía algunas limitaciones, como la falta de diversidad, que podría hacer que los resultados fueran menos generalizables. La mayoría de los pacientes del estudio eran de ascendencia europea. Aunque dos copias de APOE4 también aumentan mucho el riesgo de Alzheimer en otras etnias, los niveles de riesgo difieren, señaló el Dr. Michael Greicius, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford que no participó en la investigación.

"Un argumento importante en contra de su interpretación es que el riesgo de enfermedad de Alzheimer en los homocigotos de APOE4 varía sustancialmente en función de la ascendencia genética", afirma el Dr. Greicius, coautor de un estudio según el cual los blancos con dos copias de APOE4 tienen un riesgo 13 veces mayor que los blancos con dos copias de APOE3, mientras que los negros con dos copias de APOE4 tienen un riesgo 6,5 veces mayor que los negros con dos copias de APOE3.

"Esto tiene implicaciones críticas a la hora de asesorar a los pacientes sobre su riesgo genético de padecer Alzheimer en función de su ascendencia", afirma, "y también habla de algunos aspectos genéticos y biológicos aún por descubrir que presumiblemente impulsan esta enorme diferencia de riesgo".

Según los conocimientos genéticos actuales sobre el Alzheimer, menos del 2 por ciento de los casos se consideran causados genéticamente. Algunos de esos pacientes heredan una mutación en uno de los tres genes y pueden desarrollar síntomas a partir de los 30 o 40 años. Otros son personas con síndrome de Down, que tienen tres copias de un cromosoma que contiene una proteína que suele provocar lo que se denomina enfermedad de Alzheimer asociada al síndrome de Down.

El Dr. Sperling dijo que se cree que las alteraciones genéticas en esos casos alimentan la acumulación de amiloide, mientras que se cree que APOE4 interfiere en la eliminación de la acumulación de amiloide.

Según la propuesta de los investigadores, tener una copia de APOE4 seguiría considerándose un factor de riesgo, pero no suficiente para causar Alzheimer, dijo el Dr. Fortea. Según los expertos, no es habitual que las enfermedades sigan ese patrón genético, denominado "semidominancia", en el que dos copias de una variante causan la enfermedad, pero una copia sólo aumenta el riesgo.

La nueva recomendación suscitará preguntas sobre si las personas deben someterse a pruebas para determinar si tienen la variante APOE4.

El Dr. Greicius dijo que hasta que hubiera tratamientos para personas con dos copias de APOE4 o ensayos de terapias para evitar que desarrollen demencia, "Mi recomendación es que si no tienes síntomas, definitivamente no deberías averiguar tu estado APOE".

Y añadió: "En este momento sólo causará dolor".

Encontrar formas de ayudar a estos pacientes no puede llegar lo suficientemente pronto, dijo el Dr. Sperling, y añadió: "Estas personas están desesperadas, lo han visto en sus padres a menudo y realmente necesitan terapias."