Declaran la guerra a las bacterias… con virus

Ciudad de México.- El año pasado, el biólogo Víctor Manuel González Zúñiga recibió un peculiar llamado de auxilio por teléfono. Era de un hombre desesperado, cuyo padre se encontraba en la Unidad de Cuidados Intensivos con una fuerte infección bacteriana contraída en el mismo hospital donde había sido intervenido.

Ante la ineficacia de los antibióticos, no parecía quedar más que una última e inusual alternativa.

“Me llamaron para ver si yo tenía virus disponibles aquí en mi laboratorio que pudieran usar (para atenderlo)”, recuerda González Zúñiga (Poza Rica, 1961) en entrevista.

“Yo, la verdad, es que no estaba muy involucrado en el campo clínico”, agrega el investigador del Centro de Ciencias Genómicas (CCG) de la UNAM.

Aunque su respuesta fue negativa, la noción de combatir bacterias por medio de virus no era ajena al también maestro en Investigación Biomédica Básica y doctor en Biotecnología, quien ha estado principalmente enfocado en el estudio del Rhizobium, un género de bacterias capaces de fijar nitrógeno atmosférico (biofertilizar), por lo que establecen simbiosis con las plantas que infectan.

“Cuando empezamos a estudiar la diversidad de estas bacterias nos encontramos también con los virus que tienen y que disminuyen sus poblaciones al infectarlas. Se llama bacteriófagos (o sólo fagos) a esta clase de virus que específicamente atacan a bacterias. Y Rhizobium no es la excepción”, detalla González Zúñiga.

“Entonces, por ahí empezamos a trabajar con los virus hace varios años: con los bacteriófagos de Rhizobium, una bacteria benéfica”, refrenda. “Se calcula que por cada bacteria que hay en el mundo hay 10 bacteriófagos distintos que la pueden atacar”.

El uso terapéutico de estos bacteriófagos (virus “que comen bacterias”, por su etimología), o fagoterapia, si bien de entrada pudiera parecer algo contraintuitivo, en realidad se ha dado en diferentes partes del mundo, aunque básicamente a cuentagotas. Y está lejos de ser un enfoque o descubrimiento novedoso.

El microbiólogo francocanadiense Félix D’Herelle (1876-1949) –contratado en 1908 por el Gobierno de México para obtener alcohol a partir de residuos de henequén– fue el primero en afirmar hacia 1917 la presencia de un nuevo tipo de virus: un ente transmisible y capaz de matar a las bacterias, que años antes ya había previsto el inglés Frederick W. Twort (1877-1950).

“(D’Herelle) inmediatamente pensó que podían servir para curar (enfermos) o eliminar bacterias infecciosas en el ser humano”, apunta el biólogo veracruzano sobre el francocanadiense que utilizó los fagos para combatir el cólera y la fiebre tifoidea en la década de los 30 del siglo pasado, en el territorio de la entonces Unión Soviética, donde incluso se estableció el Instituto George Eliava de Bacteriófagos, Microbiología y Virología.

En Occidente, no obstante, la era de los antibióticos inaugurada por Alexander Fleming (1881-1955) con el descubrimiento de la penicilina se impuso ante cualquier otra posibilidad clínica.

Y no es sino hasta hace relativamente poco, conforme varias bacterias desarrollaron una peligrosa resistencia a los antibióticos, convirtiéndose en una de las principales amenazas del ambiente intrahospitalario, que los bacteriófagos de pronto han representado una valiosa opción.

“Obviamente, los antibióticos tuvieron un éxito tremendo, pero, posteriormente, se comenzó a ver que empezaban a haber poblaciones bacterianas no sólo resistentes a un antibiótico, sino multirresistentes. Aparecen nuevos antibióticos, y ahí la bacteria inmediatamente también responde; tiene sus estrategias evolutivas que la hacen resistente al nuevo antibiótico”.

Los primeros pasos

Después de aquel llamado de ayuda al que no pudo responder favorablemente, González Zúñiga decidió explorar la vía y empezar a trabajar con algunos bacteriófagos.

Inició poniendo el foco en la bacteria Acinetobacter baumannii, ya bien conocida por algunos colegas de su laboratorio; “es uno de los azotes de la clínica: es multirresistente, muy oportunista y se encuentra fácilmente diseminada actualmente en muchos hospitales”, describe el biólogo veracruzano.

A través de un trabajo de corte bioinformático, el científico y su grupo detectaron varios bacteriófagos e incluso hallaron evidencia de que esos virus que infectan a esta bacteria son parcialmente responsables de su capacidad para resistirse a los antibióticos, pues le transfieren material genético.

Algo parecido ocurre con Staphylococcus aureus, bacteria con la que realizaron un segundo trabajo; “hay varios virus que transportan toxinas que le confieren la capacidad virulenta en exceso”, apunta González Zúñiga sobre este microorganismo, cuyas cepas obtuvieron de muestras hospitalarias de la CDMX, incluido el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.

“Tenemos una colección de esos virus que atacan varias bacterias, varias cepas de Staphylococcus de origen clínico. Esos virus son los que estamos trabajando para ver, en principio, cómo infectan a la bacteria; es decir, a través de qué mecanismos están entrando. Luego, saber qué eficiencia tienen para eliminarlas.

En el laboratorio se cultiva la bacteria en un tubo de ensayo, y cuando se agrega el bacteriófago a ese cultivo bacteriano, en poco tiempo, en término de una o dos horas, las bacterias empiezan a disminuir en número. Varía mucho de la especie bacteriana que usemos, pero es rapidísimo; las bacterias empiezan a morirse porque los fagos las infectan”, narra González Zúñiga.

Lo que los científicos aún están por comprobar es si esto ocurriría de la misma forma ya no en muestras in vitro, sino directamente en un sistema biológico; en un ratón, por ejemplo.

“El experimento ahí consistiría en inyectar al ratoncito con alguna bacteria patógena como Staphylococcus, que sea virulenta y le provoque una infección, y, posteriormente, inyectar los bacteriófagos específicos para esa bacteria y eliminarla. Es decir, curarlo”.

En tanto, el biólogo comparte que una de sus metas es buscar el mayor número posible de bacteriófagos específicos para bacterias patógenas.

“No importa de dónde los sacamos, si del suelo, de las granjas de animales, de las aguas negras. Estamos explorando todos esos nichos ecológicos para tomar y encontrar bacteriófagos específicos para Staphylococcus, para Acinetobacter e, incluso, para Klebsiella pneumoniae”, enlista González Zúñiga.

“Nosotros aquí, para Rhizobium, que es donde hemos trabajado más, tenemos más de 300; para el caso de Staphylococcus y para Acinetobacter debemos tener aproximadamente unos 20 o 30, respectivamente. Aquí el punto no es solamente tenerlos, sino también conocerlos, caracterizarlos”.

Hacia una industria con fagos

Hoy por hoy, la terapia con bacteriófagos se ha aplicado en contadas ocasiones en países como Francia, Inglaterra o Estados Unidos, con consentimiento de las autoridades sanitarias al tratarse de casos donde la multirresistencia de las bacterias ha orillado a los pacientes prácticamente al desahucio.

“Para donde va esto, creo yo, es a la medicina más de precisión. Es decir, a un paciente determinado que tiene una infección muy particular se le tienen que buscar tratamientos de bacteriófagos muy específicos para él. No como una medicina generalizada”, continúa el experto.

¿Podrían ser perjudiciales?

No, en principio no. Todos los virus que existen en la naturaleza están bastante restringidos en su infección; los bacteriófagos que atacan a las bacterias son específicos, y no pueden meterse, adherirse o entrar a una célula humana, animal o vegetal, de ninguna manera.

Es muy complicado, evolutivamente, que un virus de una bacteria salte de manera inmediata como para poder atacar una célula humana.

Sobre si podrían sintetizarse los fagos en el laboratorio, González Zúñiga estima que podría bastar con tener la molécula de la endolisina, una enzima producida por los bacteriófagos con la que rompen la membrana celular de las bacterias desde adentro de las mismas.

“Ésas se pueden purificar aparte, y ya no es necesario poner todo el bacteriófago; simplemente tener nada más la enzima y usarla específicamente para atacar a las bacterias”, subraya.

Finalmente, ante la obligada pregunta sobre si tales bacterias no serían igualmente capaces de hacerse resistentes a los fármacos basados en bacteriófagos, González Zúñiga asiente: “Sí, seguro”.

“Estamos trabajando prácticamente con los mismos principios evolutivos darwinianos, y finalmente ya sucedió con los antibióticos, ¿por qué no habría de suceder con los virus? Con más razón.

“Entonces, sí, pueden surgir variantes de bacterias clínicas que son resistentes a los bacteriófagos”, recalca el biólogo. “Ahí la solución sería poner cocteles de bacteriófagos distintos; es decir, dos, tres o hasta cuatro bacteriófagos que infecten por vías distintas a la bacteria; así, si (las bacterias) se hacen resistentes a uno, existe otro dentro del coctel que sí las pueda matar”.