El reto de 'reescribir' el genoma humano

Ciudad de México.- Una vez que Francis Crick y James Watson descubrieron la estructura del ácido desoxirribonucleico (ADN) a inicios de los años 50 del siglo pasado, la ciencia fijó la meta en descifrar el código detrás de esta "molécula de la vida".

Un esfuerzo por conocer la secuencia de componentes químicos -o nucleótidos: adeninas (A), timinas (T), citosinas (C) y guaninas (G)- que dicta cada rasgo de los organismos vivos; labor titánica, pues sería como reconstruir una enciclopedia completa a partir de letras y frases sueltas, ilustra el doctor en bioquímica Félix Recillas Targa.

"Imagínese, la enciclopedia eran ¡3 mil millones de letras!", dice en entrevista el exdirector del Instituto de Fisiología Celular (IFC) de la UNAM, refiriendo la cifra total de nucleótidos finalmente secuenciada por completo, tal como se anunció en la revista Science hace algunos días.

"Pero, además, parecía escrita por cachitos. De pronto había un volumen que tenía cinco frases y otro tenía 10 mil frases, pero no había un continuum; entonces, no se podía entender en su totalidad el contenido de esa enciclopedia, que es la enciclopedia de la vida, finalmente", agrega el científico, respecto a por qué tomó dos décadas dilucidar el genoma completo.

Una primera versión se dio a conocer a inicios del milenio, pero se trataba del 92 por ciento de la información, con un 8 por ciento restante difícil de decodificar por las numerosas secuencias repetitivas.

"Si tenemos fragmentos de un libro, de un texto que queremos reconstruir, con páginas en donde se repite la misma frase una y otra vez, una y otra vez, al nosotros querer ordenar esas partes del texto, pues resulta mucho más complicado que si tenemos un mensaje único, digamos", explica la doctora en ciencias bioquímicas Mayra Furlan Magaril.

"Estas regiones altamente repetitivas son difíciles de ensamblar y de acomodar en el genoma, pero gracias al desarrollo de nuevas tecnologías de secuenciación, que permiten tener cachos más grandotes, entonces ahora es que se pudo completar", remarca la titular del Laboratorio de Topología Genómica del IFC, sobre el hito alcanzado por el consorcio Telómero a Telómero (T2T), con más de 100 investigadores.

Se tuvieron que desarrollar métodos computacionales y metodologías de secuenciación masiva que permitieron hacer lecturas de más de 20 mil letras, dice Recillas Targa, quien además reconoce el aporte de los científicos -incluyendo algunos del Cinvestav- que diseñaron nuevos algoritmos hace un par de años para secuenciar el genoma del ajolote, que es 30 veces mayor que el del humano.

"Hoy en día podemos secuenciar un genoma humano en el transcurso de horas", enfatiza Furlan Magaril.

La relevancia de este resultado es que esas regiones repetitivas esconden aspectos importantes, como las variaciones en el genoma que pueden asociarse a enfermedades.

Con el genoma completo se podrán entender mejor dos regiones básicas de los cromosomas: los centrómeros y los telómeros. Estos últimos, apunta Recillas Targa, están a los extremos de los cromosomas, como capuchones de seguridad que los mantienen estables.

"Eso tiene muchas consecuencias, porque cuando los telómeros se ven afectados, empezamos a tener pérdida de cromosomas, y eso implica procesos como el cáncer; o incluso sabemos muy bien que, cuando envejecemos, nuestros telómeros -nuestros extremos de cromosomas- se van acortando", señala.

Los centrómeros, en tanto, son el centro de los cromosomas, muy importantes al momento de la división celular, cuando cada célula hija queda con una copia de cada cromosoma de la célula parental; "estos centrómeros es donde se engancha una maquinaria molecular que separa a los cromosomas durante la división celular", expone Furlan Magaril.

"Y conocemos que cuando falla ese procedimiento, puede haber errores a la hora de jalar los cromosomas a cada una de las células hijas, de tal forma que quede desbalanceado el número de cromosomas.

"Conocer a profundidad estas secuencias también abre la posibilidad de entender mejor ese proceso y qué pasa cuando falla, y dónde hay errores genéticos que pueden llevar a que eso falle", subraya la científica.

Una nueva vía para una mayor comprensión de la evolución del homo sapiens también se abre con el genoma completo, denominado T2T-CHM13, la nueva referencia universal que servirá para contrastar la información genética de individuos, poblaciones y organismos.

"Muchos estudios se harán en función de esa secuencia, pero no quiere decir que esa es la ley, la secuencia absoluta", precisa Recillas Targa.

"Sigue siendo una variante de todas las secuencias que puede haber en la especie humana".

¿Para qué servirá?

Aún con la versión incompleta del genoma se abrió la posibilidad de, por un lado, conocer con precisión alteraciones genéticas que conllevan enfermedades, como el cáncer de mama.

"Ahora sabemos que alteraciones en el gen BRCA1, algunas deleciones (mutaciones en las que se pierde material genético) y otras alteraciones genéticas, hacen que haya una propensión a desarrollar cáncer de mama muy alta, por lo que justamente las mujeres podemos hacer un examen genético y conocer si somos portadoras de esa alteración, y entonces tomar una decisión preventiva.

"Ese es un ejemplo claro de las posibilidades con que contamos si tenemos el genoma", ejemplifica Furlan Magaril, para quien resultan muy importantes todas las zonas del genoma sin genes directamente, pero que son indispensables para regular la expresión de los mismos.

Teniendo ahora la secuencia completa, los investigadores son capaces de identificar y entender una diversidad de enfermedades genéticas mucho mayor. En concreto, la investigadora del IFC refiere el cáncer en sus diferentes tipos.

"Y también vamos a poder entender con mayor precisión un conjunto de enfermedades asociadas a fallas en la división celular. Esas fallas conllevan a la segregación aberrante de cromosomas, que se presenta en anomalías como, por poner un ejemplo, la trisomía del cromosoma 21, que lleva al Síndrome de Down", señala.

El envejecimiento, muy relacionado con la estabilidad del genoma, también estará en la mira de los investigadores a partir del genoma completo, añade Recillas Targa, quien también coincide en la importancia de las regiones intergénicas, que es donde están todos los "apagadores moleculares" que prenden y apagan los genes, derivando en procesos patológicos.

Le sacarán jugo en México

Desde hace varios años, el investigador Félix Recillas Targa ha tenido en mente un proyecto para comprobar que "la naturaleza es sabia", y las secuencias repetidas del genoma humano "no están ahí de a gratis".

"Como no se conocían bien, como no se habían secuenciado, pues no se podía trabajar con ellas. Creo que es un buen momento ahora, apoyándonos en esta nueva secuencia (del genoma humano completo), para estudiar las secuencias repetidas y saber qué hacen en ese genoma", comparte.

La bióloga Mayra Furlan Magaril planea aprovechar lo referente a toda la parte del genoma que tiene información importante para regular la expresión de los genes sin ser los genes en sí mismos. Y también, en particular, cómo estas regiones contribuyen a organizar el genoma en tres dimensiones.

"Si imaginamos el genoma como una tira de estambre, existen cosas que en tres dimensiones pueden estar muy cerquitas unas de otras si nosotros plegamos ese estambre; una cosa es tenerlo estirado y otra cosa es plegarlo. Y, entonces, hay cosas que pueden estar interactuando muy cerquita, aunque linealmente estén muy lejos.

"Justamente tener el genoma completo nos va a permitir profundizar y entender cómo se están plegando esas zonas que antes no conocíamos", estima.

Trabajos que ambos investigadores, al igual que muchos otros en el mundo, podrán realizar gracias al acceso público al resultado del consorcio T2T.

"Son unas décadas que van a ser muy, muy apasionantes para todos los que hacemos biología molecular", agrega la científica.

Aplicación en trasplantes

El médico Robert Montgomery, director del Instituto de Trasplantes Langone de la Universidad de Nueva York, señala que el genoma humano ha permitido entender mejor, entre otras cosas, las variaciones entre los diferentes individuos que reciben órganos, el papel del sistema inmune para reducir el rechazo a éstos y cómo se metabolizan los fármacos de la terapia posterior.

Con la secuencia completa, el experto apunta al probable beneficio que esto traerá a los xenotrasplantes -los que se realizan de una especie a otra-, de los cuales es un defensor.

"Para los xenotrasplantes, verdaderamente es importantísimo entender las diferencias entre los genomas de los cerdos y de los humanos para poder modelar o moldear cuáles son los sitios potenciales (de edición genética), con todas estas variaciones de aminoácidos entre cerdos y humanos para el sistema inmune", dijo Montgomery en entrevista.

"Esto (el genoma humano completo) nos va a dar una gran cantidad de información", agregó, quien en enero pasado lideró el xenotrasplante de un corazón proveniente de un cerdo modificado genéticamente a un paciente, el cual murió dos meses después.